En AEDESEO seguimos muy de cerca los avances científicos respecto a la esofagitis eosinofílica. Nuestra enfermedad, con carácter cónico, todavía plantea muchos retos en su diagnóstico y seguimiento y por ello la investigación es un punto fundamental para AEDESEO.
Hoy hablamos con Flor Delgado y Pedro Majano, investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de La Princesa, que trabajan en la búsqueda de biomarcadores que permitan mejorar el diagnóstico, el seguimiento y la personalización del tratamiento en la EoE.
1. Para empezar, ¿podríais explicarnos de forma sencilla en qué consiste vuestra investigación sobre la esofagitis eosinofílica?
Nuestra investigación tiene como objetivo profundizar en la comprensión de la esofagitis eosinofílica (EoE), identificando los mecanismos biológicos que subyacen a la enfermedad y a sus manifestaciones clínicas.
La línea de investigación traslacional en EoE se desarrolla en el Grupo 24 del Instituto de Investigación Biomédica del Hospital Universitario de la Princesa (IIS-Princesa). El grupo está codirigido por el jefe del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital de la Princesa, el Dr. Cecilio Santander Vaquero, y cuenta con la participación de la investigadora postdoctoral Francisca Molina Jiménez, quien ha defendido recientemente su tesis doctoral centrada en la identificación de marcadores mínimamente invasivos en la EoE. Una de nuestras principales fortalezas es la gran cohorte de pacientes con la que trabajamos en el Servicio de Aparato Digestivo, donde atendemos a más de 700 personas con EoE, de las cuales aproximadamente 200 participan activamente en nuestros proyectos de investigación y ensayos clínicos. Sobre esta sólida base, iniciamos en 2018 nuestra línea de investigación en EoE. Nuestro enfoque se centra en el estudio de biopsias de tejido esofágico, mediante las cuales analizamos los cambios moleculares que se producen en la zona afectada. Estos estudios nos permiten identificar los procesos biológicos implicados en la enfermedad, como la inflamación o el remodelado tisular. A partir de estos hallazgos, surge una cuestión clave: ¿es posible detectar estos mismos cambios mediante métodos menos invasivos? Para responder a esta pregunta, complementamos el análisis de biopsias esofágicas con el estudio de muestras obtenidas a través de técnicas no invasivas o mínimamente invasivas, como saliva, sangre o dispositivos como el hilo esofágico (string test).
2. ¿Qué son exactamente los biomarcadores y por qué pueden ser importantes para las personas con EoE?
Los biomarcadores moleculares son señales biológicas, como genes, proteínas o metabolitos, que pueden medirse de manera objetiva y que nos indican la presencia de una enfermedad. En la EoE pueden ayudarnos a saber si la enfermedad está activa, cómo evoluciona o si un tratamiento está funcionando. Dado que la EoE es una enfermedad crónica que puede reaparecer con el tiempo, el seguimiento tanto a corto como a largo plazo es muy importante en esta enfermedad. Actualmente, este seguimiento se basa esencialmente en la realización de sucesivas endoscopias y biopsias del esófago. En los últimos años están apareciendo nuevas herramientas menos invasivas y biomarcadores moleculares que podrían complementar estos métodos tradicionales. Si conseguimos identificar biomarcadores fiables en muestras más accesibles, como en la sangre o la saliva, o mediante dispositivos mínimamente invasivos como el string test, podríamos monitorizar la enfermedad de forma mucho más cómoda, transformando el seguimiento en un proceso mucho más ágil, económico y, sobre todo, menos traumático para el paciente. Además, estos avances permitirían adaptar mejor el seguimiento a las características de cada persona, teniendo en cuenta el subtipo de enfermedad, inflamatoria o fibroestenosante, la respuesta al tratamiento y la intensidad de los síntomas.
3. Actualmente el diagnóstico y seguimiento de la EoE únicamente es posible mediante endoscopias con toma de biopsias. ¿Qué limitaciones tiene este método para los pacientes?
Como comentamos anteriormente, la endoscopia con toma de biopsias es actualmente el método utilizado para diagnosticar y monitorizar la EoE. Sin embargo, tiene limitaciones y es susceptible de mejora. Se trata de un procedimiento invasivo que requiere sedación y que puede resultar incómodo para los pacientes, especialmente cuando debe repetirse varias veces para evaluar la evolución de la enfermedad o la respuesta al tratamiento. Además, dado que la inflamación en la EoE puede ser parcheada (no uniforme), es necesario tomar múltiples muestras para no dar un falso negativo. Esto supone una carga importante, sobre todo en niños y pacientes jóvenes. Por este motivo, existe un gran interés en desarrollar métodos alternativos que permitan evaluar la enfermedad utilizando muestras obtenidas de forma menos invasiva, como la saliva o la sangre, o mediante dispositivos como el string test, que permite recoger material del esófago sin necesidad de realizar una endoscopia. Aunque no existe una limitación teórica para encontrar estos biomarcadores, el gran desafío es que proporcionen una información tan valiosa y fiable como la que obtenemos actualmente a partir de las biopsias esofágicas.
4. En el proyecto también estudiáis genes y proteínas del esófago, ¿qué información puede darnos esto sobre cómo aparece y evoluciona la enfermedad?
El análisis molecular, mediante el estudio genes y proteínas, nos permite comprender qué procesos biológicos están activos en el esófago de los pacientes con EoE. Gracias a estos estudios podemos identificar señales relacionadas con la inflamación, la respuesta inmunitaria o el remodelado del tejido, que es el proceso por el cual el esófago puede volverse más rígido con el tiempo. Comprender estos mecanismos nos ayuda a explicar por qué algunos pacientes tienen una enfermedad más leve, mientras que otros desarrollan formas más complejas. Además, conocer a estos "actores principales" es fundamental para descubrir nuevas dianas terapéuticas. Desde el inicio de nuestra investigación, siempre hemos comparado el tejido esofágico, el método de referencia para el diagnóstico y la monitorización de la EoE, con las muestras obtenidas mediante métodos mínimamente invasivos. Al ser recogidas en el mismo momento ambos tipos de muestras nos permiten evaluar si los potenciales biomarcadores reflejan de forma fiable la información proporcionada por la biopsia y, por tanto, si pueden constituir una alternativa menos invasiva para el seguimiento de la enfermedad, permitiendo monitorizar la evolución de la enfermedad e incluso la respuesta al tratamiento.
5. También analizáis cómo cambian estos biomarcadores antes y después del tratamiento, ¿podría esto ayudar a saber qué tratamiento funcionará mejor para cada paciente?
Sí, ese es uno de los objetivos principales de nuestra investigación. Analizamos cómo cambian los biomarcadores antes y después del tratamiento para comprobar si la inflamación del esófago disminuye y si el tratamiento está siendo efectivo. Si logramos identificar biomarcadores que reflejen bien la respuesta al tratamiento, podríamos utilizarlos para ajustar las terapias de forma más precisa y personalizada para cada paciente. Nuestro objetivo ideal sería que estos biomarcadores pudieran medirse en muestras fáciles de obtener, como la sangre, la saliva y el string test. En el caso específico de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), nuestros resultados también sugieren que, incluso antes de iniciar el tratamiento, podría predecirse si un paciente responderá o no. Si estos hallazgos se confirman y pueden ser reproducidos en muestras no invasivas, podríamos evitar tratamientos con baja probabilidad de éxito y optar directamente por otras alternativas disponibles en la práctica clínica.
6. Si se consiguen identificar biomarcadores fiables, ¿cómo podría cambiar el diagnóstico y seguimiento de la EoE en los próximos años?
Identificar biomarcadores que sean relevantes, precisos, fáciles de medir y útiles para la práctica clínica sigue siendo un reto científico especialmente complejo. Este conocimiento supondría un cambio de paradigma en el manejo clínico de la EoE. Estos biomarcadores podrían cambiar de forma significativa la manera en que diagnosticamos y seguimos la EoE. En lugar de depender exclusivamente de endoscopias repetidas, podríamos utilizar pruebas menos invasivas para evaluar la actividad de la enfermedad. Esto permitiría controlar la evolución de los pacientes con mayor frecuencia y con menos molestias. El seguimiento pasaría de ser un evento quirúrgico programado a una prueba ambulatoria sencilla. Además, facilitaría detectar antes posibles recaídas o valorar mejor la respuesta a los tratamientos. En definitiva, los biomarcadores podrían hacer que el manejo de la EoE fuera más cómodo, preciso y adaptado a cada paciente. Es importante destacar que, dado que la EoE comparte mecanismos fisiopatológicos con otras enfermedades alérgicas, debemos estar atentos a los avances que se producen en el conocimiento de estas enfermedades.
7. ¿En qué punto se encuentra ahora mismo esta investigación y qué pasos faltan para que estos biomarcadores puedan usarse en la práctica clínica?
A pesar de los avances, todavía quedan muchas preguntas por resolver. Es necesario seguir investigando para comprender mejor cómo responde el sistema inmunitario a los alérgenos, qué papel juega el microbioma y cómo influyen los factores genéticos y ambientales en el desarrollo de la EoE. Una de las líneas de investigación más prometedoras es la prueba del hilo esofágico. Como comentamos anteriormente, se trata de un método no invasivo que no requiere endoscopia, sedación ni toma de biopsias. Creemos que es especialmente relevante porque permite obtener muestras muy próximas a la zona lesionada del esófago, lo que puede proporcionar información muy valiosa sobre la actividad de la enfermedad, utilizando un procedimiento mucho más sencillo y menos molesto para los pacientes. La prueba consiste en tragar una pequeña cápsula que contiene un hilo en su interior. Una vez en el aparato digestivo, el hilo se desenrolla y permanece en el esófago y el estómago durante unos 30 minutos. Después se retira y la parte que ha estado en contacto con el esófago se analiza en el laboratorio para medir diferentes marcadores moleculares. Actualmente estudiamos una cohorte de 40 pacientes para confirmar si nuestros resultados preliminares son consistentes. La participación de los pacientes y sus familias es fundamental en este proceso. De confirmarse, podríamos disponer de una herramienta eficaz y no invasiva que podría utilizarse de forma rutinaria para el seguimiento de pacientes con EoE, incluidos los niños, impactando muy positivamente sobre la calidad de vida.
8. Desde vuestra experiencia investigando la enfermedad, ¿qué aspectos de la EoE todavía se conocen poco y necesitan más investigación?
Todavía hay muchas preguntas abiertas sobre la EoE. Por ejemplo, no sabemos con exactitud por qué algunos pacientes desarrollan formas más graves de la enfermedad o por qué algunos responden mejor a determinados tratamientos que otros. También necesitamos comprender mejor cómo se produce el remodelado del esófago a largo plazo. Esto es especialmente importante porque se trata de pacientes con una enfermedad crónica que necesitan mantener tratamientos eficaces y un seguimiento adecuado a lo largo de su vida. Además, uno de los grandes retos actuales es identificar biomarcadores que reflejen con precisión lo que ocurre en el esófago, pero que puedan medirse en muestras fáciles de obtener, como sangre o saliva, o mediante métodos mínimamente invasivos. Esto permitiría detectar cambios en la enfermedad de forma precoz y anticiparse a posibles complicaciones, incluso antes de que aparezcan síntomas. Finalmente, estas líneas de investigación podrían ayudar a reducir los gastos sanitarios asociados a la EoE, lo cual es de vital importancia para nuestro sistema sanitario.
9. Para terminar, ¿qué mensaje os gustaría trasladar a las personas que viven con esofagitis eosinofílica y a sus familias?
Nos gustaría transmitir un mensaje de fundada esperanza y máximo compromiso con nuestros pacientes y sus familiares. En los últimos años se han producido avances muy importantes en el conocimiento de la EoE. Cada vez hay más investigación dirigida a comprender mejor la enfermedad y a desarrollar nuevos tratamientos, especialmente para los pacientes que no responden a las terapias de primera línea, como los inhibidores de la bomba de protones, los glucocorticoides o las dietas de eliminación. Además, muchos pacientes con EoE pueden presentar otras enfermedades asociadas de origen alérgico, como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica o alergias alimentarias. Por ello, la mejora de los pacientes no depende únicamente de controlar los síntomas esofágicos, como la dificultad para tragar o la impactación alimentaria, sino de un enfoque más amplio que tenga en cuenta todas las manifestaciones de la enfermedad. Un manejo integral, con la colaboración de gastroenterólogos, alergólogos, pediatras, nutricionistas y otros profesionales sanitarios, es fundamental para ofrecer un tratamiento eficaz y adaptado a cada paciente. Los avances en el conocimiento a nivel molecular de la enfermedad están permitiendo desarrollar nuevas estrategias para mejorar el diagnóstico, el seguimiento y la elección de los tratamientos. Nuestro objetivo es que, en el futuro, el control de la enfermedad sea más sencillo y menos dependiente de las biopsias. Sabemos que existen marcadores prometedores que pueden medirse en muestras fáciles de obtener. Ahora, el gran reto es identificar cuáles aportan la información más útil para mejorar la calidad de vida de los pacientes.